新航路开辟以前美洲印第安人总人口大约是4000万左右，但在新航路开辟以后的100年间印第安人人口减少了90%—95%，加勒比海地区及热带沿海地区的印第安人几乎灭绝。只有一些自然条件恶劣地区，印第安人相对较多保存下来。造成这一局面的原因肯定是欧洲人入侵美洲的结果，具体原因可以从以下五个方面分析。

   第一，欧洲殖民者入侵后直接和间接大量屠杀印第安人。欧洲殖民者用屠杀来回报热情款待他们的印第安人，他们屠杀印第安人的手段有两种：一是利用印第安人不同部落间的矛盾，挑起他们之间的战争；另一手段是直接采用暴力战争屠杀武力极其落后的印第安人。西班牙贵族出身的赫南多·科泰斯远征阿兹特克帝国时在武力进攻其力不支的情况下，他就和与阿兹特克帝国为敌的其他印第安人部落的人达成协议，一方面得到该部落的物质资助，一方面得到该部落的武力支援。欧洲人在美洲的殖民地均是武力征服该殖民地土著居民后建立起来的。整个美洲几乎全部沦为西方国家的殖民地。

   第二，欧洲殖民者带来的瘟疫造成了印第安人的大量死亡。欧洲人来到美洲，无意中把欧洲的一些瘟疫如天花、麻疹、流行性感冒、斑疹伤寒、鼠疫等带到美洲，给对这些瘟疫毫无免疫力的印第安人以致命的打击。西班牙的赫南多·科泰斯远征阿兹特克帝国时由于双方力量过于悬殊，赫南多·科泰斯在攻入阿兹特克帝国的首都特诺奇翟特兰后，在阿兹特克人顽强的抵抗下力量严重削弱后仓皇而逃，但阿兹特克帝国并没有反击追踪，原因是就在阿兹特克人把科泰斯逐出首都时，科泰斯他们带来的天花就在阿兹特克人的首都蔓延开来，天花使阿兹特克人损失了一半人口，其皇帝也因天花丧了命。阿兹特克人无力反攻西班牙人，给了他们喘息和反攻的机会，最后整个阿兹特克帝国被100多人的科泰斯的队伍征服了。1532年皮萨罗率领168人进攻印加帝国，天花泛滥夺取印加帝国大量人口后皮萨罗征服了印加帝国。英国著名的历史学家汤比因说：“如果说天花就是夺取印加皇帝瓦依纳卡帕克生命的疾病的话，那么，这些病毒就是皮萨罗率领入侵南美洲的为数不多的侵略者的肉眼看不见的先锋。”在一定的程度说就是这些瘟疫大规模的消灭了美洲的大量的土著居民，战争直接夺去印第安人生命是无法与瘟疫相比的。法国历史学家布罗代尔在他的《16至18世纪的物质文明经济和资本主义》一文中明确指出“可以绝对肯定的是，美洲被欧洲征服后，人口大幅度下降，或许不到十室九空的地步。”他认为正是瘟疫给了美洲土著人以致命的打击。类似的例子还有很多，英国人1788年移民悉尼后不久，澳大利亚的土著居民就蒙受了灭顶之灾就是另一典型例子。

   第三，殖民者征服殖民地后强迫印第安人进行高强度的劳动压迫死不少的印第安人。欧洲殖民者特别是西班牙和葡萄牙两个封建帝国，殖民者建立了大量的封建庄园，开了很多的矿山，他们使用印第安人，大量的高强度的劳动致使不少印第安人受压迫而死。

   第四，印第安人因被征服造成的心理上的巨大伤害也是使减少的重要原因之一。不少印第安人部落面对欧洲殖民者先进武器的杀戮和瘟疫造成人口的大量减少，他们的文化信仰彻底被摧毁：他们认为造成这一现状的原因是“天佑白人”，这对印第安人造成的巨大的心理创伤是无可弥补的，对相对落后的印第安人的影响是可以想像的。

    第五，美国独立后的西进运动加速了印第安人的减少。美国独立后领土迅速扩张，很快从大西洋沿岸扩展到太平洋东岸。伴随着领土扩张的西进运动虽然促进了美国经济的迅速发展，但对于印第安人来说却是灾难。美国独立后的1787年宪法修正案没有规定印第安人任何人权，西进运动时美国人用武力把印第安人赶进自然条件极其恶劣的“保护地”，不走的则武力解决，这使得大批美国的印第安人受到巨大损害。从这个意义上讲，西进运动就是印第安人的血泪史，造成了印第安人长期的贫穷和落后。